Prof. Bertozzi ได้เล็งเห็นปฏิกิริยา copper-catalyzed click chemistry ที่ Prof. Sharpless และ Prof. Meldal เพิ่งพัฒนาขึ้นมาว่าน่าจะมีความเป็นไปได้สูงที่จะนำมาใช้ในสิ่งมีชีวิต เนื่องด้วยคุณสมบัติต่าง ๆ ที่ได้กล่าวไป แต่ปฏิกิริยานี้ยังคงมีข้อจำกัดอีกอย่างหนึ่งหากต้องการนำมาใช้ในสิ่งมีชีวิต คือ การใช้โลหะทองแดงเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งจะมีความเป็นพิษต่อสิ่งมีชีวิต ขณะนั้น Prof. Bertozzi ก็ไม่ย่อท้อ จึงเกิดแนวคิดในการคิดค้นปฏิกิริยาเคมีคลิกแบบใหม่เอง โดยที่ไม่ต้องใช้โลหะทองแดงเป็นตัวเร่ง และก็ได้ประสบความสำเร็จในเวลาอันรวดเร็วในปี ค.ศ. 2003 จึงถือกำเนิด Copper-free click chemistry โดยใช้ปฏิกิริยาเป็น strain-promoted alkyne-azide cycloaddition (SPAAC) แทน (แนวคิดดังแสดงดังรูป) ซึ่งไม่เป็นพิษต่อเซลล์และมีอัตราเร็วมากกว่า Staudinger ligation หลายสิบเท่า จากความสำเร็จนี้ Prof. Bertozzi จึงได้ตั้งชื่อปฏิกิริยาเคมีแบบนี้ว่า “bioorthogonal chemistry” ขึ้นในปี 2003 นั่นเอง ปฏิกิริยานี้ถือได้ว่า เป็นปฏิกิริยาแรกที่ถูกนำมาใช้ได้ดีในสิ่งมีชีวิตได้อย่างมีประสิทธิภาพ จนปัจจุบันได้ถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในเซลล์และในสัตว์ทดลองหลายชนิดที่นิยม เช่น หนูและปลาม้าลาย
นอกจากนี้ ในเวลาต่อมามีนักวิทยาศาสตร์ทั่วโลกได้ค้นพบปฏิกิริยาใหม่ ๆ ที่ได้ชื่อว่าเป็น bioorthogonal chemistry จากจุดเริ่มต้นของ bioorthogonal chemistry ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2003 เป็นต้นมา มีการประยุกต์ใช้ปฏิกิริยาประเภทนี้อย่างหลากหลาย และในงานวิจัยของ Prof. Bertozzi เอง ได้ใช้ปฏิกิริยาเหล่านี้เป็นเครื่องมือที่สำคัญในการไขปริศนาและกลไกการทำงานของสารชีวโมเลกุล โดยเฉพาะสารประเภทคาร์โบไฮเดรตหรือโมเลกุลน้ำตาลภายในเซลล์และบนผิวเซลล์ ก่อนหน้านี้มีการศึกษาโมเลกุลน้ำตาลกันน้อยมาก เนื่องจากไม่มีเครื่องมือหรือเทคนิคทางวิทยาศาสตร์ที่จะช่วยให้สามารถดูการทำงานและการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลเหล่านี้ในสิ่งมีชีวิตได้ง่ายนัก bioorthogonal chemistry จึงเป็นกุญแจสำคัญที่ทำให้เกิดการค้นพบองค์ความรู้ใหม่ ๆ และทำให้เกิดความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีชีวภาพอย่างก้าวกระโดดในช่วงเวลา 20 ปีที่ผ่านมา Prof. Bertozzi ได้ศึกษาชีววิทยาของน้ำตาล (glycobiology) มาอย่างยาวนานและต่อเนื่อง โดยได้เพิ่มพูนองค์ความรู้ของโรคต่าง ๆ ที่เป็นผลมาจากความผิดปกติหรือการทำงานที่ผิดปกติของโมเลกุลน้ำตาลบนผิวเซลล์และภายในเซลล์ อาทิ โรคมะเร็ง โรคข้ออักเสบ โรคติดเชื้ออย่างเช่น วัณโรค และการค้นพบล่าสุดที่อาจต้องทำให้มีการเขียนตำราเรียนทางชีววิทยาเกี่ยวกับสารพันธุกรรมชนิดอาร์เอ็นเอ (RNAs) ใหม่ คือ การค้นพบว่า RNAs บางชนิดในสิ่งมีชีวิตถูกดัดแปรด้วยโมเลกุลของน้ำตาลเช่นเดียวกันกับสารชีวโมเลกุลอื่น ๆ อย่างโปรตีนและไขมัน การค้นพบนี้ก็ได้อาศัยเทคนิค bioorthogonal chemistry เป็นกุญแจสำคัญ
นอกจากนี้ Prof. Bertozzi ยังก่อตั้งและร่วมก่อตั้งบริษัท biotech startups อีกมากมายจากงานวิจัยในห้องแลปของตนเอง เช่น ในปี 2008 ได้ก่อตั้ง บริษัท Redwood Bioscience เพื่อพัฒนายาต้านมะเร็งประเภทยาโปรตีนชนิดใหม่ที่มีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น และในปี 2014 ได้ร่วมก่อตั้ง บริษัท Enable Biosciences เพื่อพัฒนาชุดตรวจหาเบาหวานประเภทที่ 1 (type-1 diabetes), HIV และโรคอื่น ๆ ที่จะสามารถใช้ได้เองที่บ้านในครัวเรือน ต่อมาในปี 2015 ได้ร่วมก่อตั้ง บริษัท Palleon Pharma เพื่อคิดค้นยาต้านมะเร็งชนิด glycoimmune checkpoint inhibitors ปี 2017 ร่วมก่อตั้ง บริษัท InterVenn Biosciences โดยใช้เครื่องมือทาง mass spectrometry ร่วมกับ artificial intelligence (AI) หรือเทคนิค glycoproteomics ในการหาโปรตีนเป้าหมายใหม่ ๆ ของยาต้านมะเร็ง และการคาดการณ์ผลการรักษามะเร็งโดยใช้ยาชนิดต่าง ๆ ในการทดลองระดับคลินิก (clinical trials) รวมถึงการตรวจหารอยโรค โดยเฉพาะโรคมะเร็งรังไข่ และยังมีการร่วมตั้งบริษัทอื่น ๆ อีกหลายบริษัท
จะเห็นได้ว่า biorthogonal chemistry เป็นจุดเริ่มต้นแนวคิดหรือไอเดียทางวิทยาศาสตร์ที่ต้องการจะทำอะไรเพื่อช่วยสร้างองค์ความรู้ใหม่ ๆ ให้แก่โลก และมีส่วนสำคัญยิ่งต่อความก้าวหน้าทางการแพทย์และเทคโนโลยีชีวภาพจวบจนปัจจุบัน เคมีมีบทบาทต่อชีวิตมนุษย์และสิ่งมีชีวิตต่าง ๆ ในโลกนี้ ความรู้ความเข้าใจในกระบวนการทำงานของสิ่งมีชีวิตจนถึงระดับโมเลกุล จะทำให้เราสามารถคิดค้นการรักษาโรคต่าง ๆ ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น ดังที่เห็นใน trend ปัจจุบันทางด้านการแพทย์ที่มุ่งเน้นการรักษาแบบมุ่งเป้า targeted therapy หรือ personalized medicine มากยิ่งขึ้น หรือแม้กระทั่งในสถานการณ์โควิด-19 เองก็ตาม ความรู้ความเข้าใจทางเคมีที่เกี่ยวข้องกับชีววิทยาก็เข้ามามีบทบาทสำคัญในการพัฒนายาและวัคซีนสำหรับโรคโควิด-19 ได้อย่างรวดเร็ว ดังคำกล่าวตอนหนึ่งของ Prof. Bertozzi ขณะให้สัมภาษณ์ทางโทรศัพท์เมื่อได้รับแจ้งว่าได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปีนี้ ว่า“When the world is in trouble, chemistry comes to the rescue” แปลได้ว่า เมื่อโลกกำลังเผชิญกับปัญหา (โรคโควิด-19) เคมีจะเข้ามาช่วยชีวิตเราได้